全球新冠疫苗开发最新综合分析

生物制药行业正以前所未有的速度开发和生产应对COVID-19大流行的疫苗。大流行病的挑战之一是规模需要扩大到数十亿剂，远大于其它类型疫苗通常所需的规模，即需要从原材料一直到最终灌装容器的所有相应规模的物料。

全世界都在共同努力，以研制一种安全有效的新型冠状病毒SARS-CoV-2疫苗。开发、生产和分发一种获批疫苗的时间被大幅压缩，而各公司正在“风险尚存”的情况下扩大生产规模，即在疫苗获批之前就开始生产。虽然制药公司承担了一些风险，但这些努力正得到各国政府以及非营利性组织的广泛资助，例如流行病防备创新联盟基金会和疫苗联盟。在美国，联邦政府与美国卫生与公众服务部(HHS)、国防部(DoD)以及其它机构合作的“空间机战行动”(Operation Warp Speed) 正在投资于疫苗的开发和生产、灌装能力以及小瓶、针头和预充注射器的供应能力。截至2020年8月5日，美国卫生和公众服务部的生物医学高级研究与开发局(BARDA)已拨款65亿美元用于应对措施，另有30亿美元用于美国国家卫生研究院(NIH)的研究。

产能放大

生产所需的数十亿剂疫苗将需要在多个地点进行，开发者以及合同开发和制造组织(CDMO)正在合作，以提供全球所需的所有产能。生产商们知道不仅仅是设备、工厂和原材料 - 尽管这些都是必须的并且需要提前计划 - 还需要知识和专业技能来运行工艺。因此，技术转让是关键部分之一。

麦肯锡(McKinsey)的咨询师指出，疫苗的技术转移时间通常需要18至30个月以上，向外部转移的时间甚至更长。然而，他们预测，通过采用最佳实践策略，时间可以缩短到8-11个月，在监管相对灵活的情况下，甚至可以缩短到6个月。事实上，CDMO的技术转让过程已经在顺利进行中了。

Lonza计划和价值链管理业务部门的负责人Andre Goerke表示，每个人都在以“大流行的速度”工作；Goerke也是Lonza生产Moderna mRNA疫苗活性成分的全球项目负责人。他解释说，最大的挑战是在这个加速的时间轴上做需要做的事情，但团队会团结起来，努力实现它。“到目前为止，最重要的资产是Lonza和Moderna团队出色地整合为一个为共同目标工作的小组，”Goerke说。

拥有充足的原材料、工厂建设、人员配备以及技术转让都是成功的关键。灵活、模块化的工厂设计使生产商能够迅速调整和行动。Goerke说，Lonza的Ibex工厂在"建立时就考虑到了这一挑战，以便适应生产不同种类的产品。与标准结构相比，适应性使我们能够大大缩短构建时间，并为配置不同的技术提供了灵活性。此外，我们还可以利用现有的基础设施，包括配套设施(废气、废水处理等)以及分析和质量实验室。”

Emergent BioSolutions公司表示，其灵活的CDMO能力部署模型可以对需求波动做出快速反应。该公司位于马里兰州巴尔的摩市Bayview的多车间工厂被美国HHS指定为先进开发和制造创新中心(CIADM)，旨在利用一次性技术在公共卫生紧急情况下大批量生产产品。CIADM可以容纳不同类型的疫苗平台，并实现平行生产。Emergent BioSolutions公司负责生产运营的高级副总裁Dino Muzzin解释说，四个独立的车间可以让产品或客户快速进出。Emergent BioSolutions开发服务副总裁Richard W. Welch在BIO会议上表示，工厂内平台化的设备可保证灵活性，并促进技术转让。此外，该公司增加Rockville和Canton基地的新产能，并加速扩大其位于Baltimore的Camden工厂。

追求的平台

目前，多种疫苗类型正在开发和试验当中，希望至少一种，但也可能是多种不同类型的疫苗，将获得批准。该行业正依靠“平台”技术的优势，针对不同的疫苗，开发和生产过程可以使用相同或类似的系统和设备。这样的平台允许更迅速的开发和放大，甚至在目前的大流行之前，就有预测认为其对应对由新病原体引起的暴发方面的优势。

全球新冠疫苗预计产能分布。

mRNA疫苗

基于核酸的疫苗 - 基于信使核糖核酸(mRNA)或基于脱氧核糖核酸(DNA) - 是平台化技术的例子。Moderna、Pfizer/BioNTech、CureVac、CanSinoBio等公司正在利用mRNA平台，并取得了一些进展。mRNA包装至脂质纳米颗粒载体。Inovio和其它公司正在研究基于DNA的疫苗。虽然核酸疫苗已经进行了临床试验，例如针对寨卡病毒和中东呼吸综合征(MERS)的核酸疫苗，但目前尚未有产品获批。

Moderna的候选疫苗mRNA-1273被包封至脂质纳米颗粒，目前已进入III期临床试验。Moderna正在加强生产能力，部分通过其CDMO合作伙伴Lonza，后者正在新罕布什尔州和瑞士Visp的工厂增加生产线。在7月下旬的一次采访中，Goerke表示，技术转让过程的第一步已按计划启动，朴茨茅斯工厂的准备工作也已就绪，2020年7月生产了三个工艺步骤（mRNA）中第一个步骤的几个批次。“我们的Visp工厂正在进行装修。我们预计到2020年底，Visp工厂将开始运营。”Goerke说。

“Lonza的目标是复制Moderna开发的工厂、设备和数据管理原则，”Lonza全球战略增长投资和工程主管David Callaert补充说，“我们计划通过与Moderna技术团队的紧密合作，进一步加强并切实确保可靠的供应。目的是实现更短的处理时间和更高的吞吐量。数字化和最大限度地使用一次性使用设备是实现这些目标的关键组成部分。”

Moderna的另一家CDMO合作伙伴CordenPharma将大规模生产Moderna的专利脂质，用于制造脂质纳米颗粒赋形剂。CordenPharma International全球肽、脂质和碳水化合物平台主管Matthieu Giraud说，一个挑战是需要将规模迅速扩大数百倍。“我们必须优化大规模生产的流程，同时向更大的资源转移。此外，规模是如此之大，我们必须利用我们CordenPharma的整个网络，以确保可持续的供应链，”他解释道。

该公司在法国、瑞士和美国的工厂正在运行这个项目；在CordenPharma公司的科罗拉多州工厂，通常用于生产多肽的独特高压层析系统被重新配置用于纯化脂质。尽管大批量生产Moderna专利脂质是一种新技术，但Giraud指出，CordenPharma利用平台化技术大规模生产标准脂质已有很长的历史。Giraud补充说，CordenPharma的姐妹公司Weylchem Innotec已经能够为脂质生产提供关键原材料。

脂质的质量至关重要，因为脂质和mRNA的比例很高。“众所周知，脂质的质量会影响包封效率、细胞内脂质体的内化以及包封的治疗药物的外排率，所有这些都影响药物的递送和制剂的保质期。”在生产脂质时，创建一个非常严格控制的工艺是关键。"吉罗说.

CordenPharma正在按照Moderna"激进"的时间表进行生产，目前已经在三个工厂开始生产。他指出，公司各部门之间的合作非常紧密，同时，严格的风险管理流程可在早期就发现问题，从而可以降低风险。

辉瑞和BioNTech也在他们的脂质纳米颗粒mRNA候选疫苗BNT162上取得了一些进展；I/II期研究的初步结果是积极的，两家公司正计划进行全球性的II /III期试验。Acuitas Therapeutics正在为疫苗提供脂质纳米颗粒。如果试验进展顺利，辉瑞和BioNTech计划最早于2020年10月寻求监管部门的批准或紧急授权。辉瑞公司表示，预计到2020年底将生产1亿剂疫苗，到2021年底将生产约13亿剂。美国政府订购了1亿剂疫苗，英国政府签署了3000万剂的协议，两者都在等待监管部门的授权或批准。辉瑞公司表示，它正在建立现有产品的库存，以为之后的疫苗生产腾出空间。此外，据路透社报道，辉瑞计划将其现有的一些药物生产转移给CDMO合作伙伴，以便为在美国的三家工厂和比利时的一家工厂生产候选疫苗做准备。

德国的CureVac也在研究一种mRNA疫苗CVnCoV，并于2020年6月在德国和比利时开始了I期临床试验。该公司拥有专利RNAoptimizer平台，其中包括设计用于基于mRNA的药物的端到端GMP生产流程。该公司正在扩大其GMP工厂，并完成位于德国图宾根的第四个生产基地的建设。该公司表示，根据临床试验中确定的人体剂量，该工厂有能力每年提供数亿剂的产量。

除了大规模生产工厂外，CureVac公司还在开发一种称为RNA打印机的小型便携式制造“设备”，预计这种设备可以被运送到爆发地区或放置在医院里。2019年初，CEPI和CureVac宣布合作推进自动化设备，该设备可以在几周内生产数克脂质纳米制剂的mRNA，可能超过10万剂。

DNA疫苗

分发基于mRNA的疫苗的一个挑战是需要疫苗冷藏。但据Inovio报告，其 DNA-质粒疫苗候选疫苗INO-4800可在室温条件下保持稳定达一年多以上，不需要冷藏运输或储存。Inovio在6月底宣布了积极的临床I期中期结果，并希望在夏季开始II期和III期试验。该公司拥有一种专利的递送设备Cellectra 3PSP，可以将DNA-质粒疫苗直接送入皮肤。美国国防部为该设备的大规模生产提供了资金，Inovio公司表示，它已经在位于加州圣地亚哥的工厂生产了首批设备，并证明了生产过程可以转移给CMO。这种Cellectra的早期版本已被用于Inovio公司DNA药物的临床试验。

病毒载体疫苗

病毒载体疫苗是另一种平台，它使用减毒的活病毒作为载体或递送工具传递抗原的遗传密码。CDMO Cobra Biologics指出，这种平台的一个好处是，病毒载体是通过独立于疫苗活性部分的标准化生产过程制备的。

默克(Merck)、强生(Johnson & Johnson)和康希诺（CanSino Biologics）利用这种平台生产的埃博拉疫苗已获批，这些公司正在使用各自的平台生产对抗新冠病毒的候选疫苗。康希诺的埃博拉病毒载体疫苗已经获得中国监管机构的批准；该公司的新冠病毒候选疫苗使用5型腺病毒 (Ad5)，截至2020年8月9日，正准备开始III期试验。默克公司的埃博拉疫苗于2019年12月获得FDA批准，使用一种工程水泡口炎病毒(VSV)作为病毒载体；默克公司目前正在研制一种基于VSV的COVID-19疫苗。此外，今年6月被默克公司收购的Themis拥有一项使用麻疹疫苗载体的平台技术。

强生的子公司杨森（Janssen）于2020年7月1日获得了两剂埃博拉病毒载体疫苗的欧洲销售授权。这种获批疫苗的第一剂使用Janssen的AdVac病毒载体平台，该平台基于经过基因改造的腺病毒，因此它们不会在人体中复制。AdVac平台正用于该公司正在研究中的SARS-CoV-2疫苗Ad26.COV2-S，其已于7月下旬进入I/IIa期首次人体临床试验。强生的目标是生产超过10亿剂疫苗，并在全球范围内扩大生产能力。2020年8月5日，该公司宣布，美国政府通过BARDA承诺投入超过10亿美元，在获得FDA批准或授权后，在美国大规模生产和交付疫苗。该公司表示，于2020年4月宣布的与CDMO Emergent BioSolutions针对药物底物生产的合作，是“一系列旨在加速生产的前瞻性全球合作协议中的第一个”。

牛津大学和阿斯利康公司的新冠病毒候选疫苗(AZD1222)使用了一种重组腺病毒载体平台，该载体已用于埃博拉和中东呼吸综合征的实验疫苗。II/III期试验已经在英国、巴西和南非开始，并计划在美国进行，该项目获得了BARDA的10亿美元资助，用于疫苗开发、生产和按计划在2020年秋季交付。迄今为止，阿斯利康在与英国、美国、欧洲疫苗联盟、流行病防范联盟、全球疫苗免疫联盟以及印度血清研究所等的供应协议中承诺提供20多亿剂疫苗。

2019年底，大规模病毒载体生产能力的准备工作正在加快，因为生物制药行业开始解决由于细胞和基因疗法以及病毒疫苗管线中对病毒载体需求的迅速增长而造成的短缺问题。模块化工厂和一次性使用系统被视为加快产能建设的一种方式。

基于细胞的技术

基于mRNA、DNA或病毒载体的疫苗是新型的疫苗种类，而以基于细胞的生物工艺制备的重组DNA疫苗是另一种具有迅速扩大规模潜力的技术，且已在市场上使用多年。例如，Flublok四价流感疫苗最初于2013年获得FDA批准，并于2018年由赛诺菲巴斯德公司收购，该疫苗使用重组DNA技术，将质粒中的目标DNA序列与在宿主细胞中产生抗原的杆状病毒(BV) DNA结合；然后收集抗原并纯化，以制剂成疫苗。与传统的基于鸡胚的流感疫苗生产方法相比，这些基于细胞的生产过程更容易控制和规模化，因此重组DNA技术被认为具有应对流感大流行的潜力。

2019年12月，赛诺菲与BARDA达成协议，增加其在宾夕法尼亚州Swiftwater的国内大流行性流感疫苗的生产能力。现在赛诺菲的平台正被用于COVID-19大流行；赛诺菲和葛兰素史克正在合作生产一种候选疫苗，使用赛诺菲的S蛋白COVID-19抗原和葛兰素史克的佐剂技术。

Novavax的重组纳米颗粒疫苗平台利用重组BV感染Sf9昆虫细胞，使其表达抗原，然后纯化为多聚纳米颗粒。虽然该公司还没有获得批准的药物，但该平台已用于生产该公司的季节性流感候选疫苗NanoFlu，该疫苗已于2020年1月获得FDA快速通道认证。该平台正用于制造该公司的NVX-CoV2373 COVID-19候选疫苗，该疫苗是一种稳定的预融合蛋白，使用Novavax的专利Matrix M佐剂。

Novavax从BARDA获得了超过16亿美元的资金，用于生产NVX-CoV2373和Matrix M佐剂所需的原材料。该公司正与Emergent Bio合作，在Emergent位于马里兰州Bayview的工厂生产NanoFlu季节性流感候选疫苗和COVID-19候选疫苗。

Novavax还宣布与CDMO Fujifilm Diosynth Biotechnologies (FDB)建立生产合作关系，以生产NVX-CoV2373的药物底物，FDB在北卡罗来纳州Morrisville的基地于7月19日开始生产。AGC Biologics也已签约生产Matrix M佐剂，以扩大Novavax的生产能力。

灭活疫苗

中国科兴正在使用一种更为传统的灭活疫苗技术来生产它的新冠病毒候选疫苗。该公司正在中国进行II期临床试验，并已获得批准进行III期临床试验，将在巴西和孟加拉国进行。该公司正在建设一个商业疫苗生产工厂，预计每年生产达1亿剂疫苗。

灌装

疫苗灌装的重要性是众所周知的，供应链正在提高材料(包括注射针头和玻璃小瓶)和灌装的能力。CDMO的产能在这个阶段也将是至关重要的。扩大灌装能力的公司包括Thermo Fisher Scientific、Emergent Bio（其得到了BARDA的资助，目前正与四家疫苗创新公司合作）、以及Catalent（它正在逐步支持Janssen、Moderna、AstraZeneca等公司的疫苗生产）。

全球都在等待疫苗临床试验的结果，以对抗COVID-19，且很有希望的是，监管部门会批准或授权一个或多个候选疫苗，药品生产商正在推进在商业规模生产，同时也准备着适应出现的变化，开发工作仍待完成。如果一切顺利，疫苗灌装工作的开始也将是全球大流行病结束的信号。

原文：J. Markarian, "Preparing Pandemic Vaccine Capacity," BioPharm International, 33 (9) 2020.